記者9日從總部位于深圳的華大生命科學研究院獲悉，西班牙巴塞羅那基因組調(diào)控中心(CRG)聯(lián)合華大生命科學研究院近日在蛋白質(zhì)研究領域取得重大突破，揭示了蛋白質(zhì)穩(wěn)定性與疾病的關聯(lián)。

　　相關成果于北京時間9日凌晨發(fā)表在國際學術期刊《自然》(Nature)。研究首次通過對522個人類蛋白質(zhì)結構域的大規(guī)模定點突變研究，成功構建了名為“Human Domainome1”的數(shù)據(jù)集，揭示了蛋白質(zhì)穩(wěn)定性在致病機制中的關鍵作用。

　　據(jù)介紹，在人類基因組中，有超過20000個基因序列是用于編碼蛋白質(zhì)的，這類基因如果發(fā)生了錯義突變，將影響蛋白產(chǎn)物的結構和功能。其中，近5000種與蛋白質(zhì)有關的錯義突變和單基因遺傳病相關，如脊髓性肌肉萎縮癥、地中海貧血、白化病等。然而，幾乎對所有蛋白質(zhì)而言，變異對其功能的影響目前尚未被充分解析。

　　本研究采用華大自主研發(fā)的高通量并行合成技術，構建了包含超過120萬種蛋白質(zhì)結構域突變體的深度飽和掃描突變文庫。通過整合高通量測序和蛋白質(zhì)豐度片段互補實驗(aPCA)技術，該研究精準量化了突變對蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的影響，發(fā)現(xiàn)突變對蛋白質(zhì)核心區(qū)域的穩(wěn)定性影響更為顯著，而表面區(qū)域突變的影響較弱。

　　通過有關熱力學模型，研究發(fā)現(xiàn)突變對穩(wěn)定性的效應在結構同源的蛋白中高度保守。利用相關模型，研究進一步預測了7271個蛋白質(zhì)結構域中的超四百萬種突變，涵蓋了13878種臨床注釋突變，包括1310種致病變體和951種良性變體。

　　分析表明，52%的致病變體均表現(xiàn)出穩(wěn)定性下降現(xiàn)象。而對整個數(shù)據(jù)集的分析發(fā)現(xiàn)，超過60%的致病性錯義突變會顯著降低蛋白質(zhì)穩(wěn)定性，揭示了蛋白質(zhì)穩(wěn)定性在疾病發(fā)生中的關鍵作用。